# E190｜司美格鲁肽的新对手们：制药巨头混战减肥药下半场 硅谷101 · 2025-05-01 · 75 min · https://www.youtube.com/watch?v=bScm2ulvR2k ## 逐字稿 泓君 今天我们继续来聊一聊减肥药。我们上一次聊减肥药是在2023年12月，当时诺和诺德出品的司美格鲁肽被抢断货，而礼来采用了跟司美格鲁肽不太一样的双靶向策略，成为当时全球市值最高的药企。 可以说，我们第一次聊减肥药，已经是在第一代减肥药司美格鲁肽与第二代减肥药替尔泊肽之间的过渡期。很巧，我们今天再来聊减肥药的时候，发现绝大部分药企都开始进入这个领域了，也正是在第二代减肥药与第三代减肥药交锋之际。 比如说，我们这期节目的第一次录制是在3月13日。那天，罗氏宣布与丹麦药企 Zealand 签订独家合作与许可协议，共同开发与商业化一款基于 Amylin 的减肥药产品管线。当时的潜在合作金额最高达到了53亿美元，预付款达到了16.5亿美元，是2025年跨国药企达成的最高预付款交易记录。 我们节目的第二次录制是在4月13日。通过这两次录制，我们想尝试回答：如今减肥药是一个什么样的竞争态势？它是如何从诺和诺德一家独大，发展到如今每个药企都想进入、分一杯羹的混战局面的？ 今天跟我在一起的主持人，是生物医药行业的长期从业者Yushan。你好，Yushan。 Speaker 1 你好，泓君，大家好。 泓君 我们今天的嘉宾是生物医药行业的投资人郭霆。你好，霆。 Speaker 2 大家好，感谢大家做客《硅谷101》。 泓君 你可不可以跟我们梳理一下，第一代减肥药诺和诺德旗下的司美格鲁肽，与第二代减肥药礼来旗下的替尔泊肽，它们整个的作用机制是什么，以及它们是如何进化的？ Speaker 2 我不妨先从过去十几、二十年，从糖尿病出发到减肥药的开发历史中来讲。其实这里面有三代演化，我们现在说的第一代减肥药，在下面这个历史里面，会是第三代里面的第一代。 其实，GLP-1是肠道分泌的一个很短的小多肽。最早大家用它来做糖尿病治疗，在糖尿病治疗中，大家发现第一代GLP-1的半衰期非常短，所以科学家通过各种药物化学手段，把它的半衰期延长，做成了第二代的长效版本。 这样，患者就不需要一天打一针，甚至一天打多针，而是可以开始一周打一针。这个突破让GLP-1药物的方便性上了一个新的台阶，同时也为它后续进入大众消费市场打开了可能。 但是，这个一周打一针的糖尿病药原地徘徊了十几年。它对于糖尿病的治疗效果取得了明显突破，但是对于体重控制的突破，直到司美格鲁肽出现，才进入了一个新的飞跃。这就是第三代的长效、超强GLP-1，也就是我们说的第一代真正的减肥药。 在减肥药的舞台上，有两大主要机制和两大新兴机制，开始展开多种多样的竞争。这伴随着两大王者在PK，同时也有一系列新的玩家涌入。我现在就来讲一讲，两大主要机制和两个第二梯队机制分别是什么。 第一个主要机制就是我们刚才说的GLP-1。它是一个由肠道分泌的短小多肽，在小肠被分泌出来以后，它就是一个分子，游离到全身，跟全身所有的器官对话。 很长时间以来，大家认为它的作用可能是在代谢器官，比如肝脏、肠道。但逐渐地，近年来大家越来越认为，它的作用机制其实是在大脑。它指挥我们说：“你吃饱了，不用再吃了。”这就是GLP-1。 肠道分泌的多肽有很多种，其实这是一个药厂不断试错的过程，也是做药的一个难点。从第一性原理其实很难知道，一个多肽究竟是怎么作用的。它非常复杂，就像神经网络一样，我们往往是把它打进动物模型，甚至要等到进入人体实验，才知道它的作用。 肠道分泌的另一个多肽也被挖掘出来了。大家发现，它和GLP-1一块使用的时候，效果比GLP-1单药似乎好一丢丢，同时它的耐受性，引起呕吐、腹泻等不良反应，也轻了一丢丢。第二种多肽的主要机制叫作GIP。 两大公司是大家耳熟能详的诺和诺德与礼来。它们在这个舞台上已经双雄争霸了一百年，在第二代糖尿病药，也就是长效GLP-1上，已经双雄争霸了相当长的一段时间。 这时候，诺和诺德做出了一个划时代的突破，推出了第一个第三代GLP-1，也就是高效、强效版本的长效GLP-1。这就是第一代减肥药。 泓君 我其实很好奇，你刚刚提到GLP-1的作用机制，从一天多针到一天一针，再到长效、超长版的GLP-1，最后到第一代减肥药司美格鲁肽，中间的核心突破点是什么？这个超长版，我理解就是我们一周打一针就可以了。 Speaker 2 是的，它是一周打一针，但它其实是通过对氨基酸的化学成分进行修饰、补充和更改，改变它的具体分子结构，让这个分子能够在体内的代谢和排泄速度降缓。 天然的GLP-1在体内的作用其实非常短，以至于它甚至没法成药。如果我们把人的GLP-1拿出来，重新灌入到一个健康人体内，它都没有办法成药，除非你不停地像一个泵一样向他注射。 所以，第一代是糖尿病效果没有很强，一天一针或一天多针；第二代糖尿病药是一周一针，但效果不能够达到很强的减肥作用；到了第三代划时代版本的司美格鲁肽，糖尿病有用，一周一针，同时效果强到可以显著达到减肥作用。 在肥胖人群里，一年左右可以让体重下降15%到20%。这个时候，才真正打开了现象级减肥药的大门。 泓君 理解了，非常清晰。其实我们刚刚提到了诺和诺德跟礼来，它们都是长久研发GLP-1的，为什么是诺和诺德先推出来了？是因为早期它在长效GLP-1上的表现更好吗？它是研发驱动的吗？ Speaker 2 它是研发驱动的。我相信这背后有非常多的故事，其实这个突破还是相当偶然的。 诺和诺德在做司美格鲁肽，也就是我们说的GLP-1超强效版本时，并没有想到，把GLP-1的效果推到一定程度以后，它不仅治疗糖尿病的效果可以很好，同时还可以让减肥效果取得突破性的飞跃。 其实在我们说的第二代GLP-1药物里，已经有一个药叫利拉鲁肽，可以达到减重5%左右的效果。这是FDA正式批准的第一个减肥药。减重5%远远强过以前减重1%、2%，但它还不足以成为现象级的减肥药。 因为一个100公斤的人用了一年减5公斤，也许他稍微控制一下饮食、多运动一下，很容易就超过5%。所以，虽然第二代的利拉鲁肽已经获得了减肥药批准，在FDA的使用说明上也有减肥适应症，但当时这个产品没有形成广泛突破。 这就有点像AI。ChatGPT 1.0、2.0在原理上已经具备了雏形，但到了3.0版，才一下子变成现象级应用，因为它的技术指标到了那个程度。 所以，这两家公司不停地迭代产品，但是诺和诺德的司美格鲁肽第一次把减重推到了15%左右的水平。15%超过了绝大多数人通过自我克制、意志力、节食和锻炼能够达到的效果，真正成为一个药。 Speaker 1 刚刚其实我们提到两种作用机制，一种是GLP-1，还有一种是GIP。接下来跟大家介绍一下GIP，以及礼来是怎么做出替尔泊肽这款减肥药的，它在效果上有哪些进化。 我们回到诺和诺德。它推出了第一个划时代的减肥药产品司美格鲁肽，礼来就想：我怎么超越它？ 礼来也是一个在这个领域深耕100年的企业。它要超越诺和诺德，仅仅去做一个相似的产品，对它来说没有太大技术难度，它是不满足的。 它发现，把GLP-1和另一个肠道分泌的多肽GIP同时给药，不仅仅是把两个药并排给，而是把两个做成一个分子，形成一个双靶点分子，可以达到高于司美格鲁肽、也高于GLP-1单药的效果。 这就是礼来现在在市场上的减肥药王炸。它的化学名叫替尔泊肽，商品名有两个：一个是Zepbound，一个是Mounjaro。这两个商品名分别用于减肥和糖尿病，但总之，这个产品就是第三代里面的3.1版，是一个双靶点的GLP-1和GIP分子。 从临床数据来看，它的减肥效果比司美格鲁肽相对明显地更好，但又不是特别大的一截。司美格鲁肽可以在一年左右减重15%，替尔泊肽可以在一年左右减重20%、21%或22%，大概是这么一个概念。 同时，它的副作用，包括呕吐、腹泻、恶心这些主要的胃肠道不良反应，又轻了一丢丢。所以，它不仅比司美格鲁肽的效果强一些，同时耐受性也好一些。 现在在美国市场上，这两个产品都上市以后，新增患者的市场份额开始比较显著地向礼来的替尔泊肽，也就是GLP-1、GIP双靶点分子倾斜。 泓君 我们刚刚提到GLP-1还有GIP的副作用，它们会引起恶心、呕吐。但是这类减肥药，我理解除了减掉脂肪的同时，还会减掉肌肉。 现在有没有可以只减脂肪、但是保留肌肉的减肥药？还是说，这只是药企的一个美好愿景？ Speaker 2 它还只是药企在实验阶段的目标。有几个不同的途径可以做这条路。 一个是引入第三个机制，叫作Amylin，就是你在片头里提到的罗氏和Zealand刚刚做了一笔大交易的第三个机制Amylin。它目前还比较早期，但有可能——只能说在动物实验里显示出了潜力——保存肌肉。 另外一些药企采用更直接的方式，针对肌肉的发育和肌肉功能，利用一些直接相关的作用机制，希望把它和GLP-1这类药物组合使用，一边减脂肪，一边保存肌肉。这是另外一些药企采用的办法。 Amylin现在还在测试中，目标也是希望能够保存更多肌肉。除了Amylin以外，一些其他药企也在研究，除了GLP-1和Amylin之外，还有没有其他方式能够保存肌肉。也就是说，现在方法有很多，不仅仅只有Amylin这一个办法。 Speaker 1 你提的这个问题非常好，而且整个领域的想法其实也在不停演化，确实有一点混乱。 如果你找一个这个领域的专家，今天问他、两年前问他，包括我相信两年以后再问他，他给的答案可能都会稍微不一样。因为做药到最后是一个实验科学，很难提前从逻辑上知道一个靶点具体有什么用。 当然，有一些疾病是可以这样分析的，但是在代谢领域，这么复杂的疾病，确实很难。 Amylin这个机制就是这样的。Amylin也是一个多肽，类似GLP-1和GIP。不同的是，它主要由胰岛分泌，所以它是另一个器官分泌的多肽。它也能够在全身游走，跟各个器官进行交叉对话，打一套组合拳，有自己的一套程序来调节身体代谢。 具体怎么调节，非常复杂，只能通过实验才知道。到目前为止，在动物实验以及最近的人体一期、二期实验里，它展现了几方面的潜力。 第一，它有一点保存肌肉的潜力，但效果看起来并不是特别明显。第二，它自己也能达到相当强的减肥效果，展现出了跟司美格鲁肽这种超强GLP-1差不多的减肥效果，单药就能够让体重下降15%或者以上。 但这件事其实也很重要。用司美格鲁肽或者礼来的替尔泊肽的患者，有很多人的减重效果并不明显。平均是减重15%到20%，肯定有一些人减得多，有一些人减得少，甚至有些人不减。 因为这个市场如此巨大，所以那些不减重的人换一种办法，也许就能减重，这又开辟了一个全新的市场。同时，它也有潜力显示出更好的耐受性。 总之，这是一个巨大的市场。Amylin作为单药，就能够达到和司美格鲁肽类似的减肥效果，因此大家对它寄予厚望。 泓君 你刚刚提到它的作用机制，是Amylin跟GLP-1的结合。那它作为单药，跟司美格鲁肽的区别是什么？ Speaker 2 你考倒我了。但实际上，这可能会考倒所有药物专业人士，因为它的作用机制实在太复杂了。 它从胰岛被释放出来，但身体里很多其他器官也会受到它的影响。一旦被释放出来，它就在我们的身体里游走，跟很多器官进行复杂的交叉对话，包括大脑里的一些特定部位、肝脏、肠道等。 它就像一个复杂的AI程序。你给它一个prompt，背后发生的中间过程就是一个黑盒子，很难真正了解它具体做了什么。我们只能通过实验，观察给这个药之后达到什么样的效果，来判断它具体是什么样的作用。 目前来看，我们说的三个机制中，GLP-1单药能够有很强的减重效果；GIP是礼来替尔泊肽的第二个成分，它单药没有很强的减重效果，只有跟GLP-1组合以后，才能把GLP-1的效果往前推一些。 你要问我这是为什么，我也不知道，礼来也不知道，没有人知道。肯定有一些理论可以解释，你去搜索会看到一些文章，但这些大部分还是事后的解释，很难用第一性原理去推测。 第三个机制就是刚才说的Amylin。Amylin最早也是作为糖尿病药获批的，它也是慢慢地一代一代提高分子的有效性，现在已经可以达到单药跟司美格鲁肽几乎一样的减重效果，所以行业热度一下子就起来了。 你想，如果有一种武器可以打掉一艘航空母舰，现在我又有一个完全不一样的武器，第一种武器可能打不掉，第二种武器还能再上，这个战略价值就很大。所以Amylin的行业热度也就起来了。 这里有一个行业更新。就在我们上次节目录完之后不久，又有一家大药厂加入了Amylin的战团，就是AbbVie，也就是艾伯维。它花钱从一家欧洲企业Gubra那里拿到了一个一期阶段的Amylin分子。 Gubra的一期Amylin数据，单药减重看起来也是相当漂亮。这又是一个证据，说明Amylin单药可能达到类似司美格鲁肽的效果。 泓君 我理解现在一期还属于早期，具体要推向市场，我们还要看它的二期和三期临床试验，尤其是三期以后临床数据出来。如果它还能持续这个效果，才可以说它在这个市场上真正有竞争力。现在只能说它有一个苗头。 Speaker 2 是的。对于Amylin来说，一方面，它这个分子机制现在看来单药已经展现出非常强的潜力，能够跟司美格鲁肽相媲美。 但另一方面，可能还有一些更早半代的分子跑得更快，可能会先上市。这就是诺和诺德深耕这个领域多年的优势。所有这些人体内的多肽，其实都被它挖过一遍了，没有什么它漏过的，当然具体分子还可以继续优化。 所以它的每一个分子并不一定是终局。它其实有一个相当不错的Amylin分子，就跟司美格鲁肽放在一起，做成了一个组合版，叫作CagriSema。 CagriSema其实已经读出了两个三期临床，一切顺利的话，今年年底或者明年上半年就能在美国获批。 泓君 这个药现在是什么样的状态？它的所有实验数据，从减重性、安全性和耐受性方面，跟传统的GLP-1单靶点药、跟GIP双靶点药相比，表现怎么样？ Speaker 2 礼来出了替尔泊肽以后，所有投资人肯定都回去逼诺和诺德，但诺和诺德翻箱底找出了CagriSema。它把一个司美格鲁肽按照一比一的比例配上一份Amylin，在早期研究中一路都稍微超过替尔泊肽，同时安全性也表现得相当亮眼。 当然，我们说的是二期相对较小的样本。更有意思的是，在它二期的临床中，对于二型糖尿病患者，司美格鲁肽在4到6个月只能减重5%左右，但是CagriSema在那个时间里超过了10%，等于是减重提升了一倍。 所以，诺和诺德寄予厚望。它的三期实验已经进行了挺长一段时间，在去年年底和今年年初读出了两个临床结果。 第一个叫作REDEFINE 1，是CagriSema在减重适应症上的结果。这个事情非常有意思，当时大家都寄予厚望，认为CagriSema可以成为诺和诺德赶超替尔泊肽的品种。诺和诺德自己也一直寄予厚望，同时跟投资人沟通，说它的减重效果能够超越替尔泊肽，达到25%。 我们说替尔泊肽是20%到22%，结果最后一翻牌，CagriSema没有达到25%，只达到了22%，也就是跟替尔泊肽差不多。当日诺和诺德股票盘前大跌，跌幅达到20%到30%。 在今年第一季度，糖尿病适应症的三期REDEFINE 2也读出了结果，它再一次没有远超替尔泊肽，只是跟替尔泊肽差不多。所以诺和诺德的股价从去年开始到现在，还是跌了不少。 Speaker 1 它的耐受性是不是也没有达到预期？我看它好像是减重效果和耐受性都不及预期。 Speaker 2 它的耐受性，从三期临床试验结果来看，只有57.3%的人能够接受并耐受最高剂量。司美格鲁肽是70.2%，它们之前的单药组是82.5%。 这个事情其实非常有意思，也非常符合诺和诺德的行事风格。它在设计三期实验时，相对比较佛系，允许患者自行比较灵活地调整剂量。 但到最后，投资人和市场会看实验结束时有多少患者还在最高剂量，并以此作为指标，判断这个药能不能耐受。但其实很多患者可能达到目标体重以后，就自己减量了，因为他觉得没有必要继续忍受可能出现的胃肠道不适。 所以，结果显示只有57%的患者在实验末期达到最高剂量。实验结束之后，诺和诺德股价大跌，投资人显然不是特别开心。 结果，诺和诺德在最新的季度报告电话会上说，它要重新做一个临床试验，叫作REDEFINE 11，采用更严格的剂量管控要求，再跟替尔泊肽PK一次，看看到底能不能超过替尔泊肽。 Speaker 1 刚才霆也提到了诺和诺德的股价异动。如果对比减肥药市场的两个巨头礼来和诺和诺德，我们观察它们过去的股价走势也非常有意思。 我们刚才听到，诺和诺德是因为2024年末三期临床实验不及预期，股价出现了巨大跌幅。但如果把时间拉长，观察过去一年，会感觉它的股价其实处在震荡下行的趋势中。 但如果看礼来过去一年的股价，它没有非常明显的下行趋势，不过也有相对较大的波动。所以也想请霆帮我们理解一下，两大巨头股价异动背后可能是什么原因？这里面既有商业市场的原因，也有管线研发的原因。 Speaker 2 它有商业市场的原因，也有管线研发的原因。诺和诺德在管线研发上，可能有一系列暂时不尽如人意的地方。当然，它后面也积蓄了很多管线产品，我相信它还有很多牌可以打。 具体到诺和诺德和礼来的业绩问题，实际上司美格鲁肽和替尔泊肽都在美国快速放量，投资人每个季度都盯着它们的增长。 但过去两年时间，这两个品种或多或少都有产能赶不上需求、出现短缺的问题。有时候也不完全是整个产品供不应求，可能只是其中个别剂型供不应求，因此患者可能用不上，特别是最低剂量的剂型。 因为这两个药使用时都要求患者从低剂量开始，慢慢滴定到高剂量。如果缺了一个低剂量，很多患者宁愿等一等，因为肥胖也不是一个需要立即治疗的疾病。 所以大家一直盯着产能问题，这其实非常矛盾。产能问题得不到解决时，大家自然认为需求非常旺盛，因此增长虽然没有很快，但大家也愿意给股价很高的期望值。 但是，最近两家公司开始逐渐告诉大家，产能已经充分满足市场需求。一方面，产能确实跟上了；另一方面，也是为了迫使FDA让复方药房把所谓的盗版司美格鲁肽撤市。 但这么做，就让分析师和投资人更紧密地盯着司美格鲁肽实际放量的速度。因为如果产能已经跟上，而增长不够快，就说明需求没有大家想象的那么大。 大家对于这个品种需求的想象空间非常巨大。许多华尔街分析师认为，减肥药市场到2030年可能达到1000亿到1500亿美元的规模，可能还要在现在的基础上翻3到4倍，所以大家就非常紧密地盯着实际放量。 产能问题解决以后，反而给自己下了一个小套。如果从需求角度看，大家对它比较没有信心，这也解释了诺和诺德股价下行的走势。 泓君 如果从需求角度看，这两家公司是在同台竞争，需求也应该适用于所有人。但礼来好像并没有非常显著的股价下行走势，我们怎么理解？ Speaker 2 因为礼来的替尔泊肽增长还是比司美格鲁肽快。它的产品在减重效果上好一丢丢，安全性上也好一丢丢。 所以，它一方面在释放未满足的需求，另一方面也有一定程度上从司美格鲁肽那里拿到更强的市场份额。大家认为礼来毕竟有一个更好的产品，也愿意给它更高的估值和溢价。 泓君 我是不是可以理解，大家对于诺和诺德股价更多还是聚焦在司美格鲁肽这个GLP-1单一作用机制的产品上；但是礼来已经进入下一代，所以它把市场需求进一步做了一定分层？ Speaker 2 可以这么理解。同时，礼来这家公司的管线也更加多元化，其他管线也相当不错。 泓君 刚刚提到罗氏和Zealand的药物，在比较早期的结果里看起来更好。那它和诺和诺德做的Amylin与GLP-1联用药相比，区别在哪里？ 它只做Amylin，还是也做联用？包括从表现和临床设计的角度，为什么它可能比诺和诺德的结果给人更加有希望的感觉？ Speaker 2 罗氏整体的策略，目前看来，它拿到的分子区分度相对有限。它更像是从商业化角度出发，认为减肥药市场非常巨大，所以要拿到一批非常有竞争力的分子，切入这块蛋糕，而不是以一个非常创新的维度去做别人没有的东西。它采取的是一条相对低风险的策略。 从Zealand的药和诺和诺德的药相比，两者很类似，都是GLP-1加Amylin联用。 Speaker 1 刚刚你提到诺和诺德的实验设计比较允许患者自行调整剂量，那Zealand的药物也是类似的临床设计吗？还是说它还没有到那个阶段，所以现在还不能特别比较？ Speaker 2 它还没有到那个阶段，刚刚进行完一期实验，二期实验还在进行中。 要我猜的话，我相信罗氏应该会吸取诺和诺德的教训，采取一个不太佛系的设计。否则，这么一个临床实验设计，诺和诺德可能抹掉了几百亿美元的市值。 泓君 确实，Amylin这一战的争夺还没有结束。因为Zealand还处在很早期，但是诺和诺德已经在重新做三期临床，所以它最后也不一定不如罗氏和Zealand的药，最终结果还要拭目以待。 Speaker 2 是的，Amylin领域的竞争才刚刚开始。它的第一个产品虽然明年就要在美国上市，但这个产品其实不是特别完备。它是两个产品混合在一支针里，使用上存在一系列潜在的安全性和便利性问题。 从注射的角度来说，诺和诺德自己已经有一个下一代品种，叫作Amycretin。它是一个分子，同时可以靶向GLP-1和Amylin。Amycretin有口服版和注射版，而且诺和诺德已经在财报以及一些学术会议上披露了Amycretin的早期数据，表现也非常好。当然，还是需要完整的临床实验来验证。 所以，我相信诺和诺德的布局一定不止于此，它的Amycretin也在往前推进。 另外，Amylin也可以做成小分子，做成口服版。最早、最快的Amylin小分子现在还处于临床前阶段，有望在今年年底开始进入临床实验。 实际上，第一个Amylin小分子其实就是一家中国公司在上海设计出来的，我们也非常期待它的结果。 泓君 是哪家公司？ Speaker 2 美股上市的Structure Therapeutics，在中国叫硕迪生物。 泓君 根据刚刚你讲的，我总结一下现在整个药企的竞争格局。 诺和诺德手里有第一代减肥药司美格鲁肽，同时它基于Amylin的第三代减肥药也在研发中，年底可能获批。礼来手握第二代减肥药，也就是基于GLP-1和GIP的替尔泊肽。罗氏现在也在押注Amylin，所以目前大概是这样的格局。 Speaker 2 对于大型药企来说，总体大格局是这样的。如果你坐直升机在战场上兜一圈，看起来大概是这样。但如果你走到战场上看，就会发现这是一场混战。每一家几乎都有其他家武器库里的武器。 刚刚提到的GLP-1、GIP、Amylin等，其实都是我们身体里会分泌的一种激素，叫作肠胰激素。肠胰激素就是胃肠道和胰腺分泌的激素。 这些激素在正常进食之后，会调节身体里的血糖代谢、胰岛素分泌以及胃肠运动。它们本来就是身体会分泌的一些激素。 药企在开发这些药物的过程中发现，尤其是肥胖人群以及一些糖尿病患者，他们体内这些激素的分泌机制可能是异常的。 最开始，大家发现的是GLP-1，后来又发现它有减肥效果。药企随后还发现了很多其他激素，包括GIP、Amylin，以及胰高血糖素Glucagon、PYY等。 这些激素有的在小肠分泌，有的在胰腺分泌，有的在肠道其他部位分泌。它们的具体功能机制还不是很清楚，但大家发现，它们可能作用于身体的不同器官。 比如在胃里，可能会影响胃排空和胃的蠕动；在大脑里，可能会降低人的食欲，也可能让人产生恶心的感觉；在肠道里，可能降低肠道蠕动，甚至可能对心脏起到一些保护作用，也可能提升心脏跳动的频率，还可能对骨密度产生一些影响。 这些激素本来就在身体里分泌，后来大家发现，它们在进食后的调节以及与减肥相关的一系列机制中可能发挥作用。于是药企发现GLP-1是一个神奇的机制，后来又发现把GIP加进去，可能会产生不同的效果，就像礼来的替尔泊肽一样。 Amylin也是如此。药企发现，如果换一种激素，也可能有比较好的减肥效果。同样，药企也在尝试GLP-1和Glucagon联用，甚至三个靶点的机制，或者更多机制的联用。 因为药企并不知道在具体研发中实验出来会有什么结果，所以基本上就是发现这些东西可能都有用，于是进行各种排列组合，最后试出哪一个可能是真正的王炸产品。 但单单从机制上，我们也很难提前预判结果。 Speaker 1 这很好地解释了为什么刚才你说，走进战场一看，第三代其实是一场混战。 Speaker 2 对。药企不是只做GLP-1、GIP和Amylin，它其实还有很多其他激素。 比如Boehringer Ingelheim，也就是BI，这家公司做的是GLP-1和Glucagon联用的机制。中国的信达生物也在做GLP-1加Glucagon联用。礼来其实也在做三靶点，也就是GLP-1加GIP加Glucagon。 这个市场远远不是只有几个巨头、三种激素。大家都在武器库里选择各种不同的武器进行排列组合。所以如果继续看下去，现在到底鹿死谁手，真的还很难讲。 也不能说Amylin就是未来唯一最有效的药物。可能还有很多可能性，我们需要等三期试验结果出来，才能下判断。 泓君 是不是可以说，Amylin在众多方法里面，已经达成了一个初步共识？刚刚讲到的其他方法，更多只是理论上可以这样做，但具体有没有用，还要经过动物实验和人体实验验证。 而动物实验、人体实验，包括药企的二期、三期，往往又是整个实验中最贵、时间最长的部分。 Speaker 1 是的。 泓君 那Glucagon的效果是不是会比Amylin差？Amylin真的可能是下一代更好的药物吗？ Speaker 2 这里涉及做药的一个概念。疾病非常复杂的时候，经常需要用组合拳，这时候什么是骨架疗法就特别重要。 有的东西单药就有显著效果，这时候再往里面加东西，能够把效果进一步往前推。但往往缺的是单药本身能不能把效果往前推。 如果两个单药本身都能取得很好的效果，组合起来，大家在逻辑上就觉得更顺。就好像中药里说的君臣佐使，两个猛药放在一起，肯定更猛。 如果两个药本身都没有什么效果，组合起来可能就有点虚，往往不能达到很好的效果。这就是为什么大家现在如此重视Amylin。 GIP就是一个例子。它单药没有很强的效果，但组合起来以后，可以形成一个非常好的药。药企在开发时最想要的是：有没有下一个单药就具有很强效果的机制，可以把司美格鲁肽的减肥效果不只是往前推一丢丢，而是再拉高一个台阶。 同时，对于司美格鲁肽不耐受或者不响应的人群，如果有一个单药就很有效、而且机制不同的药，也可以解决这部分市场。 所以目前来看，在所有这些多肽里面，除了司美格鲁肽，也就是GLP-1之外，Amylin似乎是唯一一个单药能够取得如此显著减肥效果的机制，因此大家特别重视它。 泓君 我理解，如果能把单药开发出来，就类似于从不同维度和你竞争；但组合拳更多是锦上添花，是高维打低维和锦上添花的区别。 Speaker 2 对。制药业有一个词叫backbone，也就是骨架。像司美格鲁肽这样的药，单药有很强的效果，可能就是减肥领域的骨架疗法。 减肥有很多细分市场，也有不同需求。比如脂肪肝，可能就需要搭配一些专门针对脂肪肝的机制。有了一个骨架疗法，再搭配其他东西，就可以开发出一系列细分市场的产品组合。 司美格鲁肽，也就是GLP-1，肯定是一个骨架疗法。现在看来，Amylin也有潜力成为下一个骨架，主要就是因为它单药的效果特别好。 Speaker 1 我看到之前在一期的临床里，也有把Glucagon或者PYY这些激素单独作为一个机制去做临床研究。但我不知道是不是当时的结果并不是非常理想，所以大家就放弃了把其他机制作为骨架疗法的想法？ Speaker 2 总体上，历史往往是这样的。因为这些多肽在生化实验室里都已经被发现、纯化很多年了，所以几十年前，一定就有某个实验室或者某家医院尝试把人的多肽拿出来，输入人体观察效果；或者把多肽做得更稳定，打入动物观察效果。这些都已经被淘过一遍了。 Glucagon和其他一些多肽，到现在没有被药厂投入巨资往前推进，原因就是它们作为单药，在早期动物实验里的效果并不是特别突出。 Glucagon，也就是胰高血糖素，是一个非常有意思的机制。虽然Glucagon作为单药的减肥效果并不是非常理想，但是跟司美格鲁肽这类GLP-1组合以后，大家发现它的减脂效果其实很强，特别是在一些器官上的减脂。 比如脂肪肝，以及身体内脏其他器官的脂肪积累，包括肾脏、心脏等相关问题。 全世界有两家企业在GLP-1加Glucagon上跑在前面。一家是德国的BI，也就是Boehringer Ingelheim，它把这个组合主要用于脂肪肝，因为它发现这个分子用来减肥、用来治疗糖尿病，比起司美格鲁肽和替尔泊肽，竞争力并不是特别强。 但中国有另一家企业信达生物，它的分子在中国的临床试验里看来，减重效果非常突出。所以信达的GLP-1、Glucagon组合疗法，中文叫玛仕度肽，应该会成为全世界第一个获批用于减肥的GLP-1、Glucagon组合药物。它在中国应该会在年中、夏天左右上市，这也会成为中国第一个本土减肥药。 Speaker 1 我再补充一句。BI和信达在Glucagon上做的这些实验，也被国际大药企看到了。 就在我们上期节目录完之后不久，诺和诺德和中国的一家企业联邦制药签订了协议，也支付了一笔可以说是巨款，从联邦制药那里购买了一个三组合产品。 什么是三组合？联邦制药说，我更进一步，把GLP-1、GIP和Glucagon三个全都组合在一起，做成一个药。理想情况下，它既能达到替尔泊肽GLP-1、GIP组合的效果，同时又加入Glucagon来减脂，再往前推一步。 所以，诺和诺德在3月底从联邦制药购买了一个在中国完成一期临床的三组合产品，之后会在全球继续开发这个产品。 泓君 它的一期临床数据怎么样？比如减重效果，跟单靶点和双靶点相比如何？ Speaker 2 它的减重效果跟单靶点和双靶点相比，应该是类似或者强一丢丢，结果相当亮眼。 泓君 所以你觉得，现在到底是诺和诺德、礼来、罗氏三国杀的格局，还是百花齐放的格局？ Speaker 2 在整个减肥药市场来看，我觉得第一代减肥药，也就是我们刚才说的糖尿病和减肥领域发展中的第三代，基本上是双雄争霸。 但往前看减肥药的第二代，也就是下一代，进来的玩家就很多了。 罗氏通过收购Carmot进入这个战场，一次拿到了口服版GLP-1，同时还拿到了一个GLP-1的注射药，之后又通过Zealand切入Amylin。 辉瑞也有一系列产品组合，阿斯利康、AbbVie等4到5家大型药企，已经展现出很强的决心，要和礼来、诺和诺德竞争，杀入这个领域去抢下一代市场。 泓君 你刚刚提到一个点特别好。罗氏的口服药效果好吗？它能达到注射药的减肥效果吗？ Speaker 2 口服药的竞争格局也是一场混战。我觉得减肥药领域跟互联网特别像，有几家大厂，backbone有点像流量入口，大家在上面加不同的模块，比如云计算、办公应用和搜索。 回到你说的口服药，我打一个不太恰当的比喻：口服药相比注射药，有点像从PC互联网到移动互联网，它打开了一个新市场。 为什么？很多人可能不想打针，很多国家也没有相应的冷链和医疗服务提供者，没有医院和医生来帮助患者使用一系列复杂的注射药物，并进行剂量滴定。 使用注射药很复杂，因为需要不断爬坡、换更高剂量，一周换一次，医生还要监控患者是不是呕吐太厉害、是不是不能耐受、是否需要换药等。很多国家没有这样的条件。 同时，还有一些相对较轻的患者，可能不适合打针，但是口服药能够接受。所以，口服药等于打开了一个新市场。 在口服药这个大赛道里，也有很多不同的玩家。跑在最前面的是礼来，礼来的口服药三期结果今年就能出来。 今年第二季度，也就是未来两三个月内，就会看到礼来口服药的结果。这也可能是全世界第一个口服减肥药的三期结果。 泓君 Amylin针对GLP-1和GIP的副作用减少，主要表现在哪些方面？ Speaker 2 目前数据还不是特别多。客观来说，这更多还是大家的希望或者潜力，我们需要更多临床试验来观察。 但从目前诺和诺德已经完成的二期临床，以及Zealand的一期临床来看，它的胃肠道耐受性比司美格鲁肽好一丢丢。 它同样还是会有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不耐受问题，但在程度和频率上似乎好了一丢丢，不过也不是特别多。 泓君 我们刚才讲到诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽这两代药之间的竞争时，说到新的增量市场，就是以前没有用过司美格鲁肽的人，现在会去使用替尔泊肽，因为它副作用更小、减肥效果也更好。 我在想，既然替尔泊肽已经出来了，一个效果明显更好、副作用更小的药已经出现，为什么第一代的司美格鲁肽还会有市场需求？这部分存量市场不会慢慢被增量很快卷走吗？ 而且减肥药是医生开处方的市场，医生有这些新信息，很快就知道新一代减肥药出现了。到底是价格上的区别，还是有什么其他因素，让这部分存量市场继续存在？ Speaker 2 这是一个非常好的问题。它的存量市场其实有两块，一块是存量患者，另一块是增量患者。 存量患者在使用药物到一半时，一般不会换药，因为换药就要重新做剂量调整，同时还要进行一系列保险公司的操作。 对于增量患者来说，份额改变也是一个渐进过程。一方面，很多保险公司可能跟两家厂商都有相应的份额协议，不会一下子把整块的量都转到另一家公司；另一方面，品牌认知在患者和医生心里的转变也是渐进的。 如果你在美国打开电视，会看到这两家公司都投放电视广告，在打品牌战。很多患者可能会说：“我就要这个司美格鲁肽。”因为它上市时间更久，名气也非常大。 从医生角度来说，换药也是渐进过程。他可能先给一两个患者试用一下，觉得体验不错，再慢慢把更多患者换过去。医生不会看到一个临床试验结果，或者听同行说了以后，突然就把所有新患者都换过去，也需要先上手试用。 Speaker 2 理解，就像Yushan刚才说的，礼来其实跑在诺和诺德前面，它自己有一个内部研发的三靶点分子，叫作Retatrutide。这个三靶点分子现在已经进入一系列三期临床，礼来也铺开在做。 如果看它的临床策略，它也没有特别聚焦，说三靶点在哪个适应症里特别好，而是铺开来做，先看三期结果怎么样再说。 也许三期结果会显示，它在减肥这个本垒，或者在减肥的一系列细分市场里，比单靶点或者双靶点有优势，那么它可能会再往那个方向投资，做进一步开发。 实际上，它是一个在脂肪肝方面有巨大潜力，但在其他一系列适应症里还没有完全拓展、同时也有相当可能性的机制。 泓君 我看到Retatrutide的二期临床试验，在48周时的减重范围是-8.7%到24.2%。司美格鲁肽的三期结果是68周减重17.4%左右。 如果Retatrutide能够在48周时，上限减重达到24.2%，我觉得可能还是有一些期待。但因为它只是二期结果，所以肯定还需要三期试验进一步验证。 Speaker 2 对，这里涉及对比这些实验的难点。 现在减肥相关临床从一期、二期到三期，肥胖基线都可能不同。比如，是从100公斤体重的人开始，还是从80公斤、120公斤的人开始；是在饮食比较健康的国家，还是在饮食完全不健康的国家做临床；甚至男女比例也不一样。 所以，对比这些实验，需要科学家和投资人花费巨大的精力。 但礼来的三靶点药物，确实减重效果非常突出。同时，二期临床也发现它有一点心率方面的副作用，有一点心脏相关的副作用。 这个问题就是，效果上的增量，和新的小小副作用信号之间怎么平衡？在什么样的患者里，受益明显多于风险？这就是礼来和诺和诺德——我相信诺和诺德拿到联邦制药的分子以后——需要通过一系列临床来解决的问题。 我看了一下，联邦制药没有直接发表过具体的一期数据。但我相信，诺和诺德在看到礼来三靶点二期临床结果以后，既然拿下了联邦制药的分子，一定相信它至少不比礼来的差。 所以现在可以看到，这里面有非常多的机制。竞争远远没有到可以下结论说Amylin就是新一代天之骄子的阶段。很多竞争机制都有可能在未来胜出，而且在三期临床试验结果出来之前，很难判断它的有效性和安全性是不是一定比市面上的产品更好。 泓君 从我这个外行人的角度来看，我只看这些单点新闻，很难把这些线连接起来，也很难知道每个药企处在什么位置，整体竞争格局又在哪里。 今天两位这样解释之后，我觉得整个框架非常清晰。大家说生物医药投资人难做，就是像你这样，需要把整个网络理清楚，还要更加深入地了解机制，可能才能去猜测接下来什么样的药企有可能在研发中胜出。 但确实，如你所说，这是一个实验科学，没有太多逻辑可循，难就难在没有标准答案，比考试还难。 刚刚大家讲到一个很有意思的点：生物医药是一个没有标准答案、纯粹的实验科学领域。我很好奇，你平时看公司、做研究和投资时，究竟依据什么来做判断？能不能跟大家分享一下你的方法论？ Speaker 2 这个我要收钱了。开个玩笑。 我们做投资需要综合判断，而且也经常犯错。 具体到看药物的技术分析，有些药物的确定性更强。比如肿瘤靶向药，我们已经知道某个靶点是驱动基因，打开以后像一个开关，患者的肿瘤就疯狂生长；把它关掉，肿瘤就不生长。这类药的确定性往往比较强。 还有一些药，确定性相对强，但不是那么强，它有比较强的临床前研究和相应的机制故事，我们也可以做相应推理。 还有一类药，它的机制就像玄学，特别不清晰。在二期、三期结果揭晓以前，几乎很难知道它最后会是什么结果。这种情况也有，所以生物是非常复杂的。 泓君 比如现在减肥药市场，你还会继续关注吗？它可能最开始的爆点已经过去了。我相信这么多新药研发，未来整个市场也可能从蓝海变成红海。随着越来越多竞争者进入，利润率曲线可能也会被慢慢压得越来越平。 Speaker 2 是的，但同时也不完全是这样。它后面的商业变化还有相当长的历程要走。 借用一个互联网的说法，现在可能只是减肥药上半场的中局，但下半场可能比上半场还要精彩。 我们刚才说到口服药，口服药上市以后会怎样改变市场；同时，口服药相比注射药，科学上的确定性相对更强，更多的是商业上的博弈。 司美格鲁肽在世界上很多国家未来几年会逐渐过专利，仿制药也会逐渐铺开、侵占市场，它的价格会急剧下降。 同时，在美国它会参与美国的IRA医保谈判，价格也会往下走。所以，从不同给药方式到不同商业竞争，再到一些新的靶点和新的细分市场机会，其实还有很多路要走。这个商业市场的演化，还处在下半场的开局。 Speaker 1 听起来，医药市场可能比我们传统理解的互联网市场更加复杂，因为它涉及的整个产业链非常长，比如医院、医保、医生，都是不可忽略的因素。 Speaker 2 是的，它是一个多方博弈的过程。 泓君 现在我们聊这些减肥药时，药厂的说法都是给肥胖患者使用。但我觉得每个人天生都有爱美的需求，可能都希望肌肉多一点、身材更瘦一点、更好看一点。 正常人可以使用这些药物吗？正常人使用和肥胖患者使用，它们的副作用会不会不一样？ Speaker 2 如果你问医生，正常人是不太推荐使用的。为什么？医生总是会考虑获益和潜在风险。 按照现在FDA批准的适应症，需要BMI达到30以上，或者BMI在27以上，同时有肥胖引起的合并症，才会使用这些药物。FDA认为，在这样的人群里使用GLP-1，获益才会超过风险。 正常人使用肯定也会瘦，但目前只能说证据还不充分。这件事也在不断变化。五年、十年以后，随着新证据出现，会不会让大家认为这种药能够彻底改善人的代谢，甚至有人认为它可能全面理顺人的免疫系统，这些理论上都有可能。 但基于现在的证据，还不太推荐把它作为消费品使用。 泓君 现代社会的问题是，很多人并不胖，但有三高。正常情况下，比如脂肪肝患者去看医生，或者有三高问题时，医生都会说要多动少吃。 其实只要体重下降一点，对健康的改善就很大。在这种情况下，有三高问题的人服用减肥药，和通过真正运动减下来的体重，效果是一样的吗？ Speaker 2 效果不一样。这也是大家对“肥胖是一种疾病”产生思维转变的原因。 过去很多人认为，我只要积极进行体重管理，只要少吃、运动，就能够减肥。但大量数据显示，很多人的肥胖很难靠自律克服，它是一种病态。 通过运动和节食减下来的体重，一般只能减10%左右，很难在一年左右减20%。但用药物可以做到，所以它突破了自律能够带来的减肥程度，对于疾病人群非常重要。 对于没有相应疾病的人群，药物肯定也能让他减一些，但其中有多重风险。 一个是可能承受小概率风险，比如肠梗阻。第二是很多人可能使用不当。我知道身边很多朋友过去两年都尝试注射，但没有严格按照剂量滴定来使用。 一般应该从低剂量开始，逐渐增加到高剂量。但很多本来身材就很好的人，为了追求一个月瘦下来，直接使用高剂量，结果注射以后上吐下泻，甚至住院。使用不当也是一种风险。 泓君 现在市场上有没有发现GLP-1除了减肥之外，对其他疾病的作用？比如它对阿尔茨海默病是不是有改善？ 有时候一个类别药物的研发也有一定偶然性。就像刚才提到的诺和诺德和礼来，它们最初是为了治疗糖尿病，后来研发出了减肥药。 肥胖又和身体很多功能失调有关。我们发现GLP-1这个靶点之后，会不会继续发现它还和其他疾病有关，并由此开发出一些新药？这方面有没有最新的科学研究？ Speaker 2 有很多。我们可以畅想一下，但这绝对不是医学建议，只是前瞻性的、开脑洞式的畅想。 一个很自然的方向，就是肥胖伴随的一系列疾病。现在人们逐渐意识到肥胖本身是一种疾病，这是一个很大的思维转变。 FDA就在几个月前刚刚发布了一版新的减肥药开发指南，里面第一次把肥胖从健康风险转变为疾病。 为什么肥胖是疾病？因为它会引起糖尿病、一系列心血管疾病、睡眠呼吸障碍和肾病等。大药企礼来和诺和诺德，正在把核心品种不断放到这些疾病里做特异性临床试验，证明它们的有效性。 很多临床做出来以后，有效性非常惊人，包括对肾炎和脂肪肝的作用，一次又一次刷新大家对GLP-1类药物的认知。这也是过去两年股价不断上涨的重要原因之一：大家发现它不仅能减肥，还是一种能够治疗很多慢性病的药物。 更科幻一些，有些新的理论认为，GLP-1甚至能够理顺人的整个免疫系统。有人认为肥胖其实是一种引起长期慢性炎症反应的状态。 我们开玩笑说，中国医生看什么病都觉得是感染，会给抗生素；美国医生看什么病都认为是inflammation，也就是发炎，会给抗炎药。 肥胖引起的慢性炎症，可能是造成身体各种心血管和其他器官反应的主因。 同时，它还有一个大家以前没想过的效果，可能与寿命有关。这个在动物实验里非常确切：让小鼠少吃20%，如果同样一只小鼠的自然寿命是两年，那么它少吃以后，到了两年时，会比吃得多的老鼠更加健康，毛发也更加完整，而且可能活得更久。 所以，GLP-1让人吃得少，会不会让人长寿？这是值得畅想的。 你刚才提到的阿尔茨海默病，实际上三期临床正在进行。诺和诺德已经做了这么多司美格鲁肽临床，把所有临床数据放在一起，已经有几千、上万人的样本。 它发现，用过司美格鲁肽的人相比没有用过的人，阿尔茨海默病风险下降了很多，可能下降一半。当然，这个数字还比较小。虽然有几万人用过，但在相对有限的时间里，新的阿尔茨海默病病例只有几十例，可能就是几十比几十，因此它认为风险下降了一半。 同时，在丹麦有一个完整的国家级医疗病历体系。根据这里几十年来对GLP-1使用情况的追踪观察，发现使用GLP-1的二型糖尿病患者，每使用一年，阿尔茨海默病风险就会降低10%左右。 所以，诺和诺德已经正式启动了司美格鲁肽用于阿尔茨海默病的三期临床，这个三期也会在未来一年内读出结果。 如果它真的能够一周一针，显著降低阿尔茨海默病风险，这将打开一个巨大的新市场。 泓君 刚才你也介绍了下一代药物有这么多不同的方向。我比较好奇，中国的研发这些年其实也在迎头赶上，有很多全球大药企在中国“买买买”。 那在减肥药市场里，中国企业，包括亚洲企业，现在处在什么位置？有哪些比较亮眼的进展？ Speaker 2 中国和亚洲企业在这里至少占据了半壁江山。 以口服药来说，礼来的口服药最早其实是日本的中外制药，也就是Chugai研发的。礼来向Chugai购买了日本之外的商业化权利，由礼来进行开发。 辉瑞有两代分子，虽然进展都不是太顺利，但其中第二代也是向日本一家企业购买的。 再往后，Merck，也就是默克，在中国叫默沙东，最近向豪森购买了口服小分子药的全球合作权利。首付款也有1亿多美元，是一个临床前、非常早期的分子，但也是一个相当亮眼的合作交易。 在注射药方面，也有很多企业积极出口。比如恒瑞有一个类似替尔泊肽的分子，在中国二期试验里的结果非常亮眼，效果比替尔泊肽还好。 它被几家美国大型风险投资机构组团包装成了一家新公司，现在正在美国开发。整体上，中国企业和亚洲企业在减肥药早期管线上贡献非常丰富。 泓君 最后也想请你总结一下。如果看未来的减肥药市场，结合目前临床进展和最新三期结果，未来有哪些可能让大家兴奋的产品？哪些管线值得寄予厚望？ Speaker 2 从下一代产品来说，大家聚焦的是怎样让有效性再往上一个台阶。 这里面涉及几种不同组合，包括GLP-1和Amylin的组合，GLP-1和其他新多肽的组合。我们会拭目以待，看看未来几年会不会出现疗效更强、更优的产品。 实际上，现在的疗效已经比较接近天花板。那减肥药疗效的天花板是什么？就是减重手术，也就是bariatric surgery。 如果把体重相当一部分通过手术切掉，这是过去严重肥胖的一种标准治疗，通常能够达到25%到30%左右的减重效果。现在的药物已经比较接近这个天花板，但大家还是希望不断摸到这个天花板。所有人都想做出一个药，说自己是地表最强的减肥药。 除此之外，口服药一定是一个很大的赛道。现在大家预期，注射药在2030年至2035年可能是1000亿到1500亿美元的市场，口服药可能是500亿美元左右，也是一个相当大的市场。 第一个口服减肥药应该会在明年下半年获批。之后，不同厂家和不同分子会怎么竞争，我们也会拭目以待。 同时，还有两个新的战场。 一个是功能性减肥药，包括保留肌肉，以及针对肥胖患者呼吸不畅、慢性肾炎、脂肪肝等问题，能不能在GLP-1基础上，把这些其他器官和器质性问题的疗效进一步推高，这也是一个非常主要的方向。 总结下来，如果看未来5到10年，一些基本功能需求可能会被司美格鲁肽和司美格鲁肽的仿制药占领，但同时，许多新一代药物会去切割很多新的细分市场。 泓君 我们之前讨论减肥药时，并没有太多提到Compounding Pharmacy。也想请你展开讲一下，Compounding Pharmacy做的是什么？它的产品和诺和诺德正牌司美格鲁肽之间是什么关系？最近监管有什么变化，未来趋势又会怎样？ Speaker 2 Compounding Pharmacy可能在美国生活的人都有一些体感。你在电视上，包括纽约地铁里，会看到很多广告。 因为司美格鲁肽和替尔泊肽都是专利药，在专利保护期间，仿制药按道理不能上市销售。但FDA法规里有一个缺口：如果一种药产能受限、供不应求，药房实际上可以通过自己的渠道购买原料药，也就是同样活性成分的化学药品，然后自行配置，装进针管里卖给患者，这就是所谓的Compounding Pharmacy。 因为司美格鲁肽和替尔泊肽长期以来一直在FDA的药品短缺名单上，所以Compounding Pharmacy一直大行其道。 虽然没有完整统计，但去年很多市场分析认为，它可能已经占据整个减肥药市场5%到20%的份额，这是相当大的数量。 其中的龙头Hims & Hers在美国投入巨资做了很多广告。这涉及很多政策博弈。从礼来和诺和诺德角度，它们肯定想让FDA尽快制止Compounding Pharmacy售卖所谓盗版的替尔泊肽和司美格鲁肽。 FDA最近正式把这两个产品从产能短缺药品名单中移除。但Compounding Pharmacy也在不停进行政治博弈，希望FDA延长它们在美国销售仿制版减肥药的时间。 所以，这个博弈还在进行。同时，新一届政府的态度也还有待观察，最后会怎么发展，现在还不是特别清楚。 泓君 Compounding Pharmacy可能翻译成定制药房或者配方药房。也想请你解释一下，它买的原料药是跟谁买的？大概是一个什么样的产业链结构？ 它买了原料药之后，是直接装进注射针剂里，还是还涉及从原料药到成药的其他技术问题？它到底是怎么做司美格鲁肽的？ Speaker 2 你们猜它是从哪里买的？ 泓君 中国。 Speaker 2 对。中国是全世界原料药产能大国，在很多品种上占到产能的三分之一、一半甚至更多。 虽然没有官方统计，但中国前5到10家多肽产业龙头，应该占据美国Compounding Pharmacy使用的司美格鲁肽和替尔泊肽原料药的绝大多数。 这些企业以公斤级出口到美国之后，经过层层分销，最后到达Compounding Pharmacy，再以很高的利润卖给患者。 为了制止Compounding Pharmacy的竞争行为，除了向FDA申诉、希望FDA直接制止其侵权之外，最近礼来和诺和诺德也非常罕见地推出了直接面向患者销售的渠道，以相对较低的价格，大约400到500美元，销售正版替尔泊肽和司美格鲁肽。 这个价格对很多Compounding Pharmacy来说有一定竞争力。 泓君 Compounding Pharmacy购买原料药的成本大概是多少？经过改造之后，卖出去大概是什么价格？ Speaker 2 它是以公斤级采购的，这里面涉及很多换算。一般一公斤原料药可能只需要几千元人民币，肯定非常便宜，但最终加价非常高。 泓君 Compounding Pharmacy把它卖出去，一个月的剂量大概是什么价格？ Speaker 2 我看到的广告是一个月小几百美元。如果是几百美元，两大巨头的直销模式在价格上可能有一定可比性，但直销的是正版产品，所以它们也希望从这个市场里抢到一些份额。 泓君 中国又是哪些人在供应原料药？ Speaker 2 中国有大大小小很多企业能够做司美格鲁肽和替尔泊肽原料药。 大的包括上市公司龙头，比如药明康德、蓝帆医疗、翰宇药业等，都能做。小型的未上市企业就更多了。 有些企业已经达到FDA仿制药的水平，在FDA有备案，叫DMF备案；有些还没有达到FDA DMF备案水平。 在现有法规条件下，只要Compounding Pharmacy还没有被FDA执法要求停止销售替尔泊肽和司美格鲁肽，实际上这些原料都可能通过各种渠道卖到美国。 所以诺和诺德向FDA提出的理由是，这些药不是正版。诺和诺德有一套相对保密的生产流程。 司美格鲁肽是一个比较复杂的分子，是由30多个氨基酸组成的多肽。它在生产过程中使用发酵工艺，在细菌里面长出来之后，还要经过一系列化学修饰来延长半衰期。 这是一个相对复杂的生产过程，整套生产流程也有很多专利保护。中国企业生产的药品，从严格的化学角度来说，不一定能够100%和司美格鲁肽完全一样。 但从Compounding Pharmacy和患者角度，他们的体感可能是：注射下去以后，效果跟司美格鲁肽也差不太多。所以，这里面就涉及一系列法规博弈。 泓君 正版药、Compounding Pharmacy的产品和仿制药，最终在效果上，比如有效减重和副作用方面，会有什么区别？ Speaker 2 如果你问诺和诺德，它会告诉你，这些盗版药没有经过严格临床试验验证，存在一定风险。 如果你问医生，实际上美国有很多华尔街投行和投资人做过医生问卷调查，20%的医生都曾经向患者介绍过Compounding Pharmacy。 这些医生自己也知道，这些药没有经过FDA最严格的仿制药一致性评价。但很多患者没有医疗保险，负担不起正版药，所以医生心里可能也知道药效差不多，但总会有风险存在。 如果Compounding Pharmacy的供应链质量比较高，从中国头部药企购买原料，整个流程安全，物流过程中的温度和安全性都得到保证，那问题确实可能不大。 但它无法像已经获批的药品那样，拥有严格的审计和追踪，无法保证每一批药都一定没有问题。 简单来说，就是质量管控环节不同。配方、原材料本身都比较容易模仿，只是每一个环节是否精确做到和原配方一模一样，这一点并不确定。 泓君 我们刚好提到仿制药，也简单跟听众解释一下Compounding Pharmacy和仿制药的区别。 Speaker 2 两者不一样。 仿制药需要经过FDA一套严格流程。中国其实也已经完整采用了这套流程，标准就是一致性评价。 FDA要求做仿制药的药企，必须有一套完整数据，从临床前、分析等各个角度证明这个药和原研药完全一样。通常还要在临床试验里验证，把药打到健康人身上，观察药物在人体内的浓度分布和药效。 经过这套流程之后，FDA才会认定仿制药与原研药等效。 但Compounding Pharmacy没有经过这个流程。Compounding Pharmacy本来是一个应急办法：药品短缺，患者急需，没有办法时，药房自行想办法，只要能从某个地方买到原料，就给患者使用。 司美格鲁肽和替尔泊肽实际上是被Compounding Pharmacy钻了这个空子。 泓君 司美格鲁肽或者GLP-1药物最早的专利预计什么时候到期？是不是从那以后仿制药才会大规模销售？ Speaker 2 不同地区不一样。最快到期的是中国，大约两三年后就会到期，所以中国可能会成为全世界第一个出现司美格鲁肽仿制药的市场。 很多业内人士也在观察这个市场会如何演化。原研药毕竟比较贵，司美格鲁肽在中国一个月大约1000元人民币，仿制药可能降到几百元，甚至一两百元。 欧洲应该接近2030年，美国则可能要到2030年以后，可能在2033年至2034年。 这个问题之所以复杂，是因为这些药不是只有一项专利，而是一系列专利在保护。最早的专利和最晚的专利，过期时间可能相差10年。 具体哪一项专利能够保护这样一个大品种到最后，一定会经历仿制药企业和原研药企业之间非常激烈的专利法博弈。 泓君 如果中国两三年后专利到期，仿制药开始蓬勃发展，那中国到2030年之前会不会成为仿制药非常泛滥、大家都可以用很低价格享受GLP-1药物的市场？ 反观美国，可能要到2033年、2034年以后才到期，同时又不断涌现新的下一代GLP-1药物。美国市场可能仍然是相对高价的竞争，并且不断有新产品上市；中国市场则可能变成仿制药一片混战。 如果中国有这么多便宜产品，它又会如何反向作用于美国市场和美国消费者的心理？ Speaker 2 这涉及几个维度的博弈。 第一个是仿制药和原研药的博弈；第二个是第一代、第二代产品和第三代、甚至第四代产品的博弈；第三个维度是现实生活中，绝大多数患者使用司美格鲁肽的时间其实只有6到12个月。 2024年，诺和诺德自己说过，减肥药司美格鲁肽，也就是Wegovy，在市场上的平均使用时间差不多是6到8个月；糖尿病适应症的司美格鲁肽则可以使用超过4年。 所以，减肥药很多人可能只用一阵子，体重降下来以后就停药了。我相信仿制司美格鲁肽到来时，一定会有很多人因为价格便宜而选择使用仿制药。 中国一个月1000元人民币，美国完全自费的话，目前大约是500美元一个月；即使有医保、符合适应症，每个月自费部分可能也要几百美元，还是相当贵。有了仿制药，成本会大幅下降。 所以从药厂角度，它们会进一步切割细分市场，用各种新一代机制去发掘不同的次生需求。 泓君 我记得司美格鲁肽刚上市时，供应链曾经出现短缺。现在供应链还会是一个问题吗？ Speaker 2 现在供应链已经不是问题了，至少从产能上说，礼来和诺华两家已经向FDA拍胸脯保证说，供应链都没有问题。 它们不仅保证整体供应没有问题，还保证每一个剂型都供应充足。因为使用减肥药需要经过剂量滴定，比如从0.5毫克爬到1毫克，如果1毫克缺货，患者就没法继续用药，即使有很多0.5毫克也不行。 之前诺和诺德的供应链问题，很多时候是有这个剂型、缺那个剂型，整个SKU管理没有做到充足供应。 泓君 最近特朗普的关税，以及对药品供应链的一些调整，会不会对供应链造成新的压力？ Speaker 2 这还有待观察。 比如根据公开信息，礼来的替尔泊肽有相当一部分原料药应该是在中国生产的。如果对医药产品加很高关税，会不会造成供应链变化，这是我们需要观察的。 我感觉概率不高。因为从药厂角度来说，这些药的利润都非常高。即使要亏钱，而且这里又涉及患者等待用药，有很强的社会舆论监督，它即使亏钱，也只能含着眼泪把药运到美国。 它跟iPhone不一样。iPhone断货就断货，消费者可以说太贵了、不买了。但药要是断了，药厂少一个患者，就少赚500美元，这些企业面对的社会舆论会非常难堪。 所以大概率不会，但我们还需要观察。 泓君 现在整个特朗普关税战中，药品产业是豁免的，所以暂时还没有受到影响，对不对？ Speaker 2 是的。节目播出时可能会有更新，但到目前为止，医药产业还没有受到波及。 泓君 既然你提到这个，我想再追问一个问题。 基于公开信息，刚刚你提到礼来的替尔泊肽有一些有效成分，也就是API，是在中国生产的。诺和诺德说自己也可以保证供应，包括API和最终的DP，也就是药物成品。 那它公开信息里有没有提到，诺和诺德已经完全采用美国或欧洲的供应链？还是其实也有一部分依靠中国进口？ Speaker 2 它没有中国供应链成分。 泓君 明白了。谢谢你和Yushan。 Speaker 1 谢谢。 泓君 这就是我们今天的节目。 我想，这期节目整体上更偏向于对减肥药市场的商业分析，不构成任何医疗建议。如果大家好奇自己是否应该使用这些减肥药，我建议大家咨询医生。 同时，也建议大家听一听我们之前聊司美格鲁肽的那一期节目。减肥药可能会产生恶心、呕吐、腹泻等副作用，停药后还可能反弹，具体副作用大家也可以听我们之前的节目。好的，最后欢迎大家通过小宇宙、苹果播客、Spotify、喜马拉雅、蜻蜓FM、荔枝FM、网易云音乐、QQ音乐来收听、订阅我们。如果你是通过视频渠道来看我们播客的话，可以在YouTube或者是哔哩哔哩上搜索《硅谷101》播客来关注到我们。我们一些节目的文字版本也会发表在我们公众号《硅谷101》上。我是泓君，欢迎大家持续地关注我们。感谢大家的收听。